今日你抑郁了嗎?
當代社會，抑郁癥已經成為一大殺手。但抑郁癥的成因是什麼?大腦是如何發作病變的?抗抑郁藥物是如何產生作用的?很多疑問都沒有答案。
借助于結構生物學研究神器冷凍電鏡，科學家正逐漸從分子層面揭開圍繞著抑郁癥的層層迷霧。
北京時間3月25日，《天然》雜志發布了中國科學家一項最新研究成績，在國際上首次報道了抑郁癥主要靶點5-羥色胺受體的5個近原子區分率結構，揭示了磷脂和膽固醇如何調節這一受體性能，以及抗抑郁藥物阿立哌唑的分子調台灣運彩規則投注節機制，為后續藥物開闢提供主要根基。
解密喜悅神經遞質受體
5-羥色胺是一種能使人感受喜悅的神經遞質，被稱為喜悅神經遞質，一旦失調可引起抑郁癥、精神分裂癥、躁郁癥等精神類疾病。而5-羥色胺要在大腦中發揮性能，離不開它的13種受體，否則再多也是白費。
因此，5-羥色胺受體成為主要的抗抑郁藥物靶點，遭受廣泛研究。不過，論文通信作者徐華強表示，由于對5-羥色胺受體精細結構了解甚少，新型靶向藥物的研發十分難題。
為此，中科院上海藥物研究所研究員徐華強、蔣軼團隊聯盟浙江大學教授張巖團隊等研究組，采用單顆粒冷凍電鏡專業，首次分析了三種5-羥色胺(5-HT)受體結合差異配體的冷凍電鏡結構：包含有抑郁癥、精神分裂癥治療靶點5-HT1A受體的結構，偏頭痛治療靶點5-HT1D受體的結構和多種精神類疾病潛在的選擇性治療靶點5-HT1E受體的結構。
論文第一作者徐沛雨通知《中國科學報》，這三種受體都屬于5-HT1亞家屬，是精神類疾病治療藥物的台灣運彩app查詢主要靶點。通過差異結合狀態結構的對照，可以研究受體的組成性激活以及藥物結合機制，有助于藥物設計。
《天然》雜志審稿人以為，5-羥色胺的泛興奮作用和配體選擇性是有趣的科學疑問，與遠大的讀者息息相關，這項研究對相關的藥物研究很有益處，將引起廣泛且深遠的陰礙。
據悉，對5-羥色胺受體的結構研究在國際上競爭劇烈，徐華強課題組曾在2025年發布第一個5-HT1B受體的結構，此后多個團隊相繼報道了多個5-HT2亞家屬受體結構。
徐華強表示，此項工作完善了5-HT1亞家屬受體結構，但對于龐大的5-羥色胺受體家屬，還有許多疑問需要繼續試探。
指出藥物開闢新方位
阿立哌唑是臨床用于治療精神類疾病的一線運彩網路買用藥，也是最勝利的精神分裂癥和抑郁癥治療藥物之一，在2025年就被美國食物藥品監視控制局批準上市，年銷售額曾到達近70億美元。
值得注意的是，阿立哌唑正是通過直接結合5-羥色胺來發揮作用，但其作用于受體的結構一直未知。
從我們的結構第一次看到了阿立哌唑是如何與受體相互作用的。徐沛雨表示，由于台灣運彩百家樂5-羥色胺在人體其他部位也有分布，因此可能由于脫靶效應產生副作用，通過掌握其結構，可以設計潛在的更有效、副作用更低的新型藥物。
此外，科研人員還發明，磷脂分子PI4P能結合于5-HT1A受體和G蛋白的相互作用界面;膽固醇分子也直接介入了受體的激活，并能調節阿立哌唑與受體的結合。這是國際上首次報道5-HT1A受體遭受磷脂和膽固醇的分子調節機制，也使其成為一個具有前景的藥物開闢方位。
中科院院士、中科院腦科學與智能專業高超創造中央學術主任蒲慕明向《中國科運彩掃描中獎學報》指出，這一研究有幾大功勞：對幾個與精神類疾病有直接關系的調質受體做了較全面的分析，包含有藥物結合后的構象;分析了細胞膜上在受體周邊的脂類分子與受體的結合構象和對受體與藥物結合所需結構的調控;提出了受體在沒有配體的場合下可以有活性、進行細胞內信號轉導的結構機制。
蒲慕明特別指出，該研究最主要的功勞在于指出一個與G蛋白受體的胞內信號轉導有關的肌醇磷脂分子可以直接與5-羥色胺受體結合并激活它，為胞內信號對受體的正反饋調控提供了可能機制。
本工作并未對此反饋通路進行探討，由於這是細胞生物學的疑問，這也說明結構生物學能從結構分析指出細胞生物學可以試探的新方位。蒲慕明說。
冷凍電鏡再立新功
2025年，3位科學家因對冷凍電鏡專業作出突出功勞而獲得諾貝爾化學獎。由于冷凍電鏡對生物領域產生了革命性的陰礙，此次化學獎被戲稱為：發給物理學家的諾貝爾化學獎，終極協助了生物學家。
冷凍電鏡是將樣品低溫冷凍和電子顯微鏡結合，通過快速冷凍的想法，避免了容易毀壞樣品格量和結構的結晶過程，再放入電鏡內觀測，可以分析出蛋白質等生物大分子的空間結構。
此次中國科學家正是借助于冷凍電鏡看清了5-羥色胺受體的精細結構，整體區分率到達3埃左右，即310-10米。尤其在受體和藥物分子結合的口袋位置鄰近，區分率更是到達25到27埃。
徐沛雨表示，這一區分率在同類研究中處于領先身份，從蛋白質樣品的冷凍到不亂性、均一性，實驗中每個步驟都會陰礙區分率，只有保證每一步都是最優，才能獲得高區分率。
例如，在冷凍制樣的過程中，放置蛋白質顆粒的載網冰層厚度對區分率有較大陰礙，厚度大區分率低，厚度小則容易被電子擊穿，必要針對差異樣本反復調試。
在此過程中，張巖在GPCR(G蛋白偶聯受體)電鏡研究上的豐富研究經驗，為復合物的結構分析提供了關鍵突破。
在人源5-羥色胺受體家屬的17個亞型中，有12個都是GPCR。徐沛雨表示，在人類的GPCR中，還有大批潛在的藥物靶點，因此這一領域是當前極為熱點的研發方位，也是各大藥企競爭的熱門。
據悉，該課題從2025年上半年開始，在2025年9月就分析出第一個結構，為了得到更高區分率的結構，課題組一直在優化實驗，直到2025年下半年才獲得滿意數據。(作者：陳歡歡)
